据美国物理学家组织网12月22日（北京时间）报道，斯坦福大学研究人员通过对白血病干细胞的基因表达方式研究发现，癌症干细胞基因表达水平更高的病人比表达水平低的病人预后效果要差很多，该发现首次通过临床数据证明了癌症干细胞概念。医疗人员可据此预测群体病人的治疗结果，并帮助开发新的临床疗法。研究发表在12月22日的《美国医学会杂志》（JAMA）上。

几年前提出的癌症干细胞概念认为，某些癌症起源于一小撮自我更新能力很强的细胞，这一小撮细胞即是癌症干细胞。这些癌症干细胞能不断补充生成新的癌症细胞，癌症要彻底治疗，必须清除这些干细胞。癌症干细胞对抗治疗已经在一些固状肿瘤和血癌的动物模型中得到验证，虽然有大量实验室证据支持，但至今还缺乏临床证据。

论文合著者、斯坦福癌症中心医务部艾什·埃里沙德和同事拉文达·马杰提今年9月曾在实验室小鼠中，对非霍奇森淋巴瘤癌症干细胞表面发现的蛋白质CD47研究发现，CD47是癌症干细胞的“保护伞”，有了它，很多药物对这些细胞无效。CD47在其他几种癌症干细胞中也存在。马杰提认为这些动物实验中发现的证据在人体中也应该存在。

他们用两种能识别白血病干细胞的表面标记，从7个白血病患者的肿瘤样本中分离出这些白血病干细胞，将肿瘤干细胞和其他肿瘤细胞的基因表达方式进行了对比，结果有52%的基因表达不同。

癌症干细胞基因表达方式和正常的血液干细胞很相似，不仅能自我更新，还能像正常干细胞在需要时候才分裂。为了逃避那些针对迅速分裂细胞的传统治疗方法，它会选择少量分裂，潜伏着，等待机会“东山再起”。

研究人员还对来自1000多位急性骨髓白血病病人的4组肿瘤样本进行了对比研究，发现在“癌症干细胞基因高表达”和“治疗结果差”之间存在很强的相关性。在一组德国样本中，高表达病人3年内死亡的绝对风险高达78%，而低表达病人仅为57%。同样，无病生存率、某个时期再度恶化可能性、对抗初次治疗顽固性等指标也如此。

论文第一作者、斯坦福大学癌症系统生物学中心安德鲁·简托斯表示，白血病干细胞的信号越强，病人寿命越短，病情恶化得越快，治疗效果就更差。目前，研究小组正在继续研究数据，以最终从各种结合抗体疗法中确定哪些疗法对癌症干细胞高表达基因信号的病人最有效。

研究人员发现某些干细胞基因活性与罹患急性髓样细胞性白血病病人的后果之间有关系

　　芝加哥 – 据12月22/29日刊《美国医学会杂志》上的一项研究披露，研究人员在对白血病干细胞(LSC)进行检查时发现，那些含LSC基因有着较高活性的罹患急性髓样细胞性白血病的患者总体上看来有着较差的无不良事件及无复发性存活率。

　　根据文章的背景资料：“在许多种癌症中，特别的细胞亚群看来具有独特的引起和维持肿瘤的能力。对这一癌性干细胞模型的最强有力的支持来自在免疫缺陷小鼠中的移植检验;该检验表明，人类急性髓细胞样白血病(AML)是由自我更新的白血病干细胞所驱动的。这一癌性干细胞模型的一个重大蕴涵是：必须消除LSC才能根除该癌症并治愈病人。尽管AML是这一模型获得实验支持的第一种人类的恶性肿瘤，但其临床意义还有待充分建立。”

　　加州帕洛阿图市斯坦福大学的Andrew J. Gentles, Ph.D.及其同事对来自原发性AML和正常病人的富集(即有着较高浓度的)有LSC的样本进行了基因表达(活性)谱的检查。这些样本是在2005年4月至2007年7月间从美国的一个医疗中心获得的。来自4个独立小组(n=1,047)的AML肿瘤基因表达谱数据集也接受了评估。

　　研究人员发现，在细胞分拣的AML样本中，53个基因的表达水平可将LSC-富集的细胞群与其他的细胞亚群区分开来。在原发性AML肿瘤样本中的总结了这些基因表达的一个LSC评分与4个独立的患者组中的临床结果具有相关性。在具有正常染色体组型(某个细胞的一组染色体)或染色体异常的患者中，LSC评分高与患者较差的总体、无不良事件及无复发存活率有关。

　　研究人员写道：“在LSC分数低的病人组中，3年时的绝对死亡风险为57%，而在LSC分数高的病人组中，该数字为78%。在另外一个具有无不良事件存活率数据的组群中，有70名具有正常染色体组的病人的在第三年时出现一个不良事件的风险在LSC低分组中为48%，而在LSC高分组中则为81%。”

　　LSC分数还与诱导化疗的最初反应有关，因为LSC高分与较低的好转率有着很强的相关性。

　　“在这一研究中，我们证明，一个与LSC富集细胞亚群有关的基因表达评分在AML中是一个独立的预后因子。在多个独立的组群中，其LSC高分与不良后果有关…..如果获得前瞻性实验的证实，所述的LSC评分可被结合到测定AML患者预后的常规的临床实践之中，并可在结合基于风险的分级或随机化方略的临床试验中使用。”

　　研究人员补充说，这一研究第一次直接描述了富集有AML启始细胞的一个识别标志(即一组基因的活性水平可使一种细胞类型与另外一种细胞类型区别开来)，并将这种识别标志与诊断样本的基因表达谱进行关联，使得病人的临床特征与病理特征得以联系起来。 “最后，这一模型对癌症治疗具有重大的意涵，其中最明显的是，为了治愈患者，癌症干细胞必须消除。要在AML中做到这一点，人们必须研发以LSC作为标靶的新疗法。”

原文如下：

JAMA. 2010;304[24]:2706-2715)
　　Researchers find association between activity of certain stem cell genes and outcomes for patients with acute myeloid leukemia

　　CHICAGO – In an examination of leukemic stem cells (LSC), researchers have found that patients with acute myeloid leukemia who had higher activity of certain LSC genes had worse overall, event-free and relapse-free survival, according to a study in the December 22/29 issue of JAMA.

　　“In many cancers, specific subpopulations of cells appear to be uniquely capable of initiating and maintaining tumors. The strongest support for this cancer stem cell model comes from transplantation assays in immunodeficient mice, which indicate that human acute myeloid leukemia (AML) is driven by self-renewing leukemic stem cells,” according to background information in the article. “A major implication of this cancer stem cell model is that the LSCs must be eliminated to eradicate the cancer and cure the patient. While AML was the first human malignancy for which this model gained experimental support, its clinical significance has yet to be fully established.”

　　Andrew J. Gentles, Ph.D., of Stanford University, Palo Alto, Calif., and colleagues examined gene expression (activity) profiles of LSC-enriched (higher concentration) subpopulations from primary AML and normal patient samples. These samples were obtained at a U.S. medical center between April 2005 and July 2007. Other data sets of profiles of AML tumors from 4 independent groups (n = 1,047) also were evaluated.

　　The researchers found that expression levels of 52 genes distinguished LSC-enriched populations from other subpopulations in cell-sorted AML samples. An LSC score summarizing expression of these genes in primary AML tumor samples was associated with clinical outcomes in the 4 independent patient groups. High LSC scores were associated with worse overall, event-free, and relapse-free survival among patients with either normal karyotypes (set of chromosomes of a cell) or chromosomal abnormalities.

　　“The absolute risk of death by 3 years was 57 percent for the low LSC score group compared with 78 percent for the high LSC score group. In another cohort with available data on event-free survival for 70 patients with normal karyotypes, the risk of an event by 3 years was 48 percent in the low LSC score group vs. 81 percent in the high LSC score group,” the researchers write.

　　The LSC score was also associated with primary response to induction chemotherapy, because high LSC scores strongly correlated with lower remission rates.

　　“In this study, we show that a gene expression score associated with the LSC-enriched subpopulation is an independent prognostic factor in AML, with high LSC score associated with adverse outcomes in multiple independent cohorts. … If prospectively validated, the described LSC score may be incorporated into routine clinical practice for predicting prognosis in patients with AML and used in clinical trials incorporating risk-based stratification or randomization strategies.”

　　The researchers add that this study is the first to directly define a signature (a group of genes whose level of activity distinguishes one cell type from another) of enriched AML-initiating cells and to relate this signature to expression profiles of diagnostic specimens, allowing a link to corresponding clinical and pathological features of patients. “Ultimately, this model has major implications for cancer therapy, most notably that in order to achieve cure, the cancer stem cells must be eliminated. To accomplish this in AML, novel therapies targeting LSC must be developed.”


　　(JAMA. 2010;304[24]:2706-2715)
http://chinese.eurekalert.org/en/pub_releases/2010-12/aaft-rfa121610.php

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